Las Mutaciones y Genoma Humano Semana #5

LAS MUTACIONES 

Una mutación es un cambio en la secuencia del ADN. Las mutaciones pueden ser el resultado de errores en la copia del ADN durante la división celular, la exposición a radiaciones ionizantes o a sustancias químicas denominadas mutágenos, o infección por virus. Las mutaciones de la línea germinal se producen en los óvulos y el esperma y puede transmitirse a la descendencia, mientras que las mutaciones somáticas se producen en las células del cuerpo y no se pasan a los hijos.

NARRACIÓN 

Las mutaciones han sido fuente de inspiración de muchas películas de Hollywood, pero en realidad es simplemente un error cometido al copiar una secuencia de ADN. Algunas de ellas forman parte del ruido de fondo, ya que el proceso de replicación del ADN no es perfecto, de lo cual debemos estar contentos o no existiría la evolución. Pero una mutación también puede ser inducida por cosas como la radiación o por sustancias cancerígenas, de forma que puede aumentar el riesgo de padecer cáncer o defectos congénitos. En el fondo es bastante simple, no es más que una falta de ortografía inducida de la secuencia de ADN. Eso es una mutación.

GENOMA HUMANO 

El genoma humano es el genoma del Homo sapiens, es decir, la secuencia de ADN contenida en 23 pares de Cromosomas en el núcleo de cada célula humana diploide. De los 23 pares, 22 son cromosomas autosómicos y un par determinante del sexo (dos cromosomas X en mujeres, y un X y un Y en varones).

La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene la información codificada necesaria para la expresión altamente coordinada y adaptable al ambiente del proteoma humano, es decir, del conjunto de las proteínas del ser humano. Las proteínas, y no el ADN, son las principales biomoléculas efectoras; poseen funciones estructurales, enzimáticas, metabólicas, reguladoras y señalizadoras, organizándose en enormes redes funcionales de interacciones. 

COMPONENTES 

CROMOSOMAS: El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) está formado por cromosomas, que son largas secuencias continuas de ADN altamente organizadas espacialmente (con ayuda de proteínas histónicas y no histónicas) para adoptar una forma ultracondensada en metafase. Son observables con microscopía óptica convencional o de fluorescencia mediante técnicas de citogenética y se ordenan formando un cariotipo.

ADN INTRAGÉNICO

GENES: Un gen es la unidad básica de la herencia, y porta la información genética necesaria para la síntesis de una proteína (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN). Está formado por una secuencia promotora, que regula su expresión, y una secuencia que se transcribe, compuesta a su vez por: secuencias UTR (regiones flanqueantes no traducidas), necesarias para la traducción y la estabilidad del ARNm, exones (codificantes) e intrones, que son secuencias de ADN no traducidas situadas entre dos exones que serán eliminadas en el procesamiento del ARNm (ayuste).

GENES DE ARN: Además de los genes codificantes de proteínas, el genoma humano contiene varios miles de genes ARN, cuya transcripción produce ARN de transferencia (ARNt), ARN ribosómico (ARNr), microARN (miARN), u otros genes ARN no codificantes. Los ARN ribosómico y de transferencia son esenciales en la constitución de los ribosomas y en la traducción de las proteínas. Por su parte, los microARN tienen gran importancia en la regulación de la expresión génica, estimándose que hasta un 20-30 % de los genes del genoma humano puede estar regulado por el mecanismo de interferencia por miARN. Hasta el momento se han identificado más de 300 genes de miARN y se estima que pueden existir unos 500.

DISTRIBUCIÓN DE GENES: A continuación se muestran algunos valores promedio del genoma humano. Cabe advertir, sin embargo, que la enorme heterogeneidad que presentan estas variables hace poco representativos a los valores promedio, aunque tienen valor orientativo.

La densidad media de genes es de 1 gen cada 100 kb, con un tamaño medio de 20-30 kb, y un número de exones promedio de 7-8 por cada gen, con un tamaño medio de 150 nucleótidos. El tamaño medio de un ARNm es de 1.8-2.2 kb, incluyendo las regiones UTR (regiones no traducidas flanqueantes), siendo la longitud media de la región codificante de 1.4 kb.

SECUENCIAS REGULADORAS: El genoma tiene diversos sistemas de regulación de la expresión génica, basados en la regulación de la unión de factores de transcripción a las secuencias promotoras, en mecanismos de modificación epigenética (metilación del ADN o metilación-acetilación de histonas) o en el control de la accesibilidad a los promotores determinada por el grado de condensación de la cromatina; todos ellos muy interrelacionados. 

ELEMENTOS ULTRACONSERVADOS: Reciben este nombre regiones que han mostrado una constancia evolutiva casi total, mayor incluso que las secuencias codificantes de proteínas, mediante estudios de genómica comparada.

PSEUDOGENES: En el genoma humano se han encontrado asimismo unos 19 000 pseudogenes, que son versiones completas o parciales de genes que han acumulado diversas mutaciones y que generalmente no se transcriben. Se clasifican en pseudogenes no procesados (~30 %) y pseudogenes procesados (~70 %)¹⁶​

• Los pseudogenes no procesados son copias de genes generalmente originadas por duplicación, que no se transcriben por carecer de una secuencia promotora y haber acumulado múltiples mutaciones, algunas de las cuales sin sentido (lo que origina codones de parada prematuros). Se caracterizan por poseer tanto exones como intrones.
• Los pseudogenes procesados, por el contrario, son copias de ARN mensajero retro transcritas e insertadas en el genoma. En consecuencia carecen de intrones y de secuencia promotora.

ADN INTERGÉNICO: Las regiones intergénicas o extragénicas comprenden la mayor parte de la secuencia del genoma humano, y su función es generalmente desconocida. Buena parte de estas regiones está compuesta por elementos repetitivos, clasificables como repeticiones en tándem o repeticiones dispersas, aunque el resto de la secuencia no responde a un patrón definido y clasificable.

ADN REPETIDO EN TÁNDEM: Son repeticiones que se ordenan de manera consecutiva, de modo que secuencias idénticas, o casi, se disponen unas detrás de otras.

SATÉLITES: El conjunto de repeticiones en tándem de tipo satélite comprende un total de 250 Mb del genoma humano. 

1. Satélite 1: secuencia básica de 42 nucleótidos. Situado en los centrómeros de los cromosomas 3 y 4 y el brazo corto de los cromosomas acrocéntricos (en posición distal respecto al clúster codificante de ARNr).

1. Satélite 3: la secuencia básica es ATTCC. Presente en la constricción secundaria de los cromosomas 9 e Y, y en posición proximal respecto al clúster de ADNr del brazo corto de los cromosomas acrocéntricos.
2. Satélite alfa: secuencia básica de 171 nucleótidos. Forma parte del ADN de los centrómeros cromosómicos.
3. Satélite beta: secuencia básica de 68 nucleótidos. Aparece en torno al centrómero en los cromosomas acrocéntricos y en la constricción secundaria del cromosoma 1.
4. Satélite gamma: secuencia básica de 220 nucleótidos. Próximo al centrómero de los cromosomas 8 y X.